Cu-PTSM：一种用于PET显像的药物

【摘要】Cu-PTSM是一种中性亲脂性复合物，用于PET显像的放射性药物。由于该制剂很容易扩散到细胞内，因此注射Cu-PTSM后可以了解心、脑和肿瘤部位的血流灌注状况，它不伴有副反应的发生，且合成比较容易，所以是一种非常有前途的新型PET显像剂。

【关键词】Cu-PTSM；铜-丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲；合成；心肌灌注；脑血流量

【Abstract】 Copper pyruvaldehyde bis（N-methylthiosemicarbazone）complex, or Cu-PTSM, belonging to a class of neutral, lipophilic complexes，is a positron emission tomography（PET）radiopharmaceutical that can be used to evaluate blood flow in the heart, brain, and tumors without following any side effect .Cu-PTSM has been demonstrated the ability of rapid diffusion into cells.Also because it can be synthesized,it is a potential tracer for PET imaging.

【Key words】 Cu-PTSM；synthesis；myocardial perfusion；cerebral blood flow；tumour blood flow

Cu（铜）位于元素周期表的第4周期，第IB族，其相对分子量约为63.546，其放射性同位素包括，60Cu,61Cu,62Cu 和64Cu。60Cu和62Cu的半衰期为23.4min和9.8min，而61Cu和64Cu半衰期是204.5min和761.9min，由于上述特征，用64Cu标记PTSM（丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲）后适合做细胞和多肽的生物学研究。61Cu-PTSM和64Cu-PTSM的辐射剂量与18F-FDG相似，而60Cu-PTSM 和62Cu-PTSM的辐射剂量要低一些，与H215O基本一致。

Cu-PTSM（铜-丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲）是发射正电子的PET放射性药物，是一类中性的亲脂性复合物，通过被动弥散而为细胞所摄取，在细胞内还原成一价铜，并于细胞内大分子物质非特异性结合而滞留，可用来评价心脑和肿瘤的血流量。

1 Cu-PTSM的合成

用Petering等[1]的方法可以合成Cu-PTSM。还可以从62Zn/62Cu 发生器中制备。62Cu合适的半衰期和100%的正电子衰变与使用中等能量的回旋加速器生产母体核素效率高，价廉，便于运输。

母体核素的制备：用能量范围是30或大于19MeV的质子束照射天然铜靶，在束流为10MeV的条件下照射1h，可得到大约是1.7GBq的62Zn（半衰期为9.3h），在2.5h内要用一个阴离子交换容器从铜靶上分离62Zn、62Cu的有效产率大于97%。

Mathias[2]把发生器和纯化的放射性药物的装置组合在一起，这样可以在8min内生产出62Cu-PTSM，而且放射性药物的有效产率是40%，纯度>98%。Zweit[3]发展和优化了高活性的62Zn/62Cu PET药物发生器,直接标记Cu-PTSM的效率达到了94%，而62Zn的漏出量低于3×10（-7）%。Haynes[4]则先把纯化的Zn加到2M HCl的发生器柱中，然后用一个内置的三通泵进行洗脱，能够在40s内洗脱出62Cu。Fujibayashi[5]用62Cu标记甘氨酸，是把62Cu洗脱液和PTSM溶液充分混合后，可以得到62Cu-PTSM标记物。

Haynes等[6]将34个发生器运往两个临床试验基地，发生器的装载活性是1.7±0.2 GBq（46.7±5.6 mCi）, 有效产率是72%±16%。

64Cu的生产比较容易，可以通过68Zn的核反应产生，获得的产率和纯度很高[7]。然后再用64Cu标记PTSM而得到64Cu-PTSM，而且放射性核素纯>96%，64Cu-PTSM的标记率>80%，放射化学纯>98%。

2 应用Cu-PTSM的安全性

实验研究证实Cu-PTSM是一个很有潜力的放射性药物。所以Haynes[6]在68个志愿受试者体内做了全身PET显像，注射的平均射活性活度是0.8±0.2 GBq（20.5±5.3 mCi），注射62Cu-PTSM完毕后，没有出现临床方面的、心电图上或者实验室检查指标等项目的异常情况。同样，Wallhaus等[8]等通过对62Cu-PTSM的生物学分布实验和计算不同器官的辐射吸收剂量，也证明了使用62Cu-PTSM比较安全。

3 Cu-PTSM的初步应用

3.1 心肌灌注显像 Green[9]报道在给大鼠静脉注射64Cu-PTSM后 1、 5和15min时，心血流比值分别是7.6、7.6和7.3，这表明能够得到很高质量的图像。

Herrero等[10]给13条未受惊扰的狗静脉注射62Cu-PTSM后动态观察心肌血流量（9条受干预的狗注射H215O）。62Cu-PTSM组用动态血流和组织-时间放射性曲线表示，采用二室模型。动脉血中的放射性用62Cu-红细胞计数来校正。在44次的对比研究中，用62Cu-PTSM评价局部心肌灌注与同时给予放射性标记的微球来估计血流量，其范围在0.23～6.14ml/（g·min），有很好的相关性（y = 0.90x±0.15, r=0.95,P<0.05）。对于5例健康志愿受试者，静息状态下的62Cu-PTSM和H215O的研究，二者没有明显差异[0.96±0.28，1.05±0.36ml/（g·min）]。62Cu-PTSM能够提供高质量的心脏图像。

Beanlands等[11]获得了6例健康志愿者[6min内输入腺苷，按140mg/（kg·min）给药，然后再注射62Cu-PTSM]的负荷心肌图像。静息清除半衰期为105±49 min，给予腺苷后是101±65 min。62Cu-PTSM组织滞留量从静息到腺苷负荷给药后增加了1.97倍。

Wada等[12]发现：损伤鼠的心肌再灌注引起的心肌血流量变化，201T1和14C-碘安替比林的首次通过摄取和滞留并没有表现出很大的变化，但是64Cu-PTSM的首次通过摄取和滞留随着再灌注的发生而减少。这些发现表明62Cu-PTSM不仅可能成为一个血流量示踪剂，还可能成为一个功能性显像剂。Wallhaus TR等[13]比较62Cu-PTSM与冠状动脉造影在探测阻塞性冠状动脉疾病中的一致性时发现：62Cu-PTSM PET显示的灌注异常与心导管看到的阻塞性冠状动脉疾病的符合率是91%，而62Cu-PTSM PET显示无异常的情况下符合率是100%。

3.2 在脑显像中的应用 在注射64Cu-PTSM 后1、5 和15min后，脑中滞留的剂量分别是注射剂量的3.3%, 3.0%和2.7%，相应时间点的脑血流比值（每克）分别是3.2, 3.6 和4.0[9]，这有利于得到高质量的图像。

Okazawa等[14]对10个受试对象分别在静脉注射62Cu-PTSM后每10min进行动态显像和抽取动脉血样检查。62Cu-PTSM显示高流量区域和低流量区域的图像与H215O PET脑显像比较，都没有很大区别。那些被低估了的高流量区域可能是因为反扩散的原因。尽管62Cu-PTSM PET脑显像能够广泛用于评价脑血流灌注，但是作为定量，还需要做动力学分析和校正工作。

还有学者用三室模型，通过62Cu-PTSM 和150-H2O研究计算局部脑血流量的测定值，发现他们之间有很好的相关性[15]，表明了62Cu-PTSM 动态的PET 显像结合简单的动脉抽血来定量估算脑血流量的潜在可能性。虽然62Cu-PTSM在脑中的滞留机制还不清楚，但是电子传递链尤其是复合物I参与了大脑线粒体中Cu-PTSM的还原过程还是比较明确的。

3.3 在肿瘤中的应用 Mathias等[16]将64Cu-或67Cu-标记的PTSM静脉注射到植入有结、直肠癌细胞（GW39）的金色叙利亚地鼠身上，发现Cu-PTSM 和125I-IAP的肿瘤/脑比值率曲线有很好的相关性（r = 0.97）。同时还发现在植入有R3227前列腺癌的哥本哈根老鼠体内也有Cu-PTSM的短暂摄取，显像提示能够非常清晰地勾画出肿瘤的轮廓，显像持续30min，肿瘤内均有放射性铜滞留，这是一个好的兆头。

在患原发性软组织肿瘤的狗身上取了80个样本，同样发现了62Cu-PTSM和85Sr-微球显影有很好的相关性（r = 0.94）[17]，表明Cu-PTSM在计算肿瘤血流灌注中的巨大潜力。

4 展望

尽管Cu-PTSM可以应用于心脑和肿瘤的灌注显像，但是它还有自身的缺陷：例如62Cu的半衰期是9.8min，在1h内很难进行重复测量。组织摄取Cu-PTSM是流量依赖性的，这就使得在高流量的区域来评估血流量影响因素较多。究其原因：这可能是因为Cu-PTSM在与蛋白质结合的强度上存在很大的种间变异性，67Cu-PTSM 与人的血清白蛋白要比与狗的白蛋白结合牢固得多，这限制了它自由地从血液里扩散到组织里。但是复合体Cu-ETS 和 Cu-n-PrTS并没有展现与人的血清白蛋白有更高的亲和力。Cu-ETS 和 Cu-n-PrTS两个复合体可能是62Cu-PTSM 为 PET定量估计人体心肌血流量的一个有益的备选方案[18]。

Yuan等[19]证实自旋标记的硬脂酸（5-SASL）和没有自旋标记的硬脂酸都抑制了Cu-PTSM与HAS结合。当5-SASL 与 HSA 为 5:1时，Cu-PTSM完全地从HAS中释放出来，硬脂酸和HAS的比值是4:1时，大约有73%的Cu-PTSM被释放出来。这些结果突出表明了一种从HAS中优化Cu-PTSM的方法。

总之，因为Cu-PTSM的制备比较简单，标记效率比较高，能够用于心肌、脑、肿瘤等灌注方面的研究，是一种比较有前途的PET显像剂，而且64Cu-PTSM在肿瘤治疗方面的作用更值得我们深入研究。

【参考文献】

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作者单位：610041 四川成都，四川大学华西医院核医学科